Już w trakcie pierwszej fazy testów na modelach komputerowych i obliczania powinowactw do receptorów zauważono nietypową dla agentów przeciwdrgawkowych aktywność antagonistyczną w receptorach d1, alfa-1 oraz bliżej nieokreśloną aktywność w układzie GABA. Mimo to, badania były kontynuowane ze względu na początkowe naciski zarządu firmy aby znaleźć leki tej kategorii o mniejszej ilości skutków ubocznych i niebędące pochodnymi amfetamin, np. Deprenyl.


Po czasochłonnym uzyskaniu pozwolenia od FDA, które prawie zakończyło się batalią sądową (FDA nie było w ogóle przekonane do tej próby ze względu na niepewność co do skuteczności związku, choć plotki krążą, iż chodziło o łapówki), do następnego etapu badań z udziałem wolontariuszy przystąpiono w grudniu 2021. Po zakończeniu fazy drugiej, wyniki badań były zupełnie inne, niż spodziewali się naukowcy. Badania wykonano metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną przyjmującą placebo, o łącznej próbie 186. Próby odbywały się pod nadzorem doktora Joela Garrisona.


Po przeanalizowaniu wyników, okazało się że związek jest ewidentną substancją psychoaktywną. ENA-466 zwiększa częstotliwość otwierania kanału jonowego oraz wykazuje znaczną aktywność w rejonie GABA-B, nie uaktywniając przy tym receptorów, podobnie do HA-966, mimo braku jakichkolwiek podobieństw między substancjami. Ponadto jest słabym agonistą GABA-A, najbardziej selektywnym dla subreceptorów α2 oraz α3.


ENA-466 prawdopodobnie dzięki siarkowemu wiązaniu azaspiro, posiada powinowactwo do układu serotoninowego i jest niekompetytywnym częściowym agonistą receptora 5-HT2A. Powinowactwo do receptorów 5-HT2B oraz 5-HT2C nie zostało dobrze zbadane.



Według zachowanej dokumentacji, uczestnicy którzy otrzymali 100 miligramów ENA-466, opisywali swoje doznania m.in. jako "euforia", "błogość", "narkotyczne odurzenie", "odciążenie od wszystkiego" a kilku z nich (cyt.) "używało abstrakcyjnego języka" próbując opisać, jak się czują. Opisy odnosiły również się do "specyficznego pobudzenia, będąc jednocześnie ekstremalnie zrelaksowanym". U 6,4% badanych zaobserwowano gwałtowne wahania nastroju, które u dwóch z badanych objawiały się pod postacią ekstatycznych stanów radości, a po chwili szybko przeradzały się w stan generalnego zagubienia i rozechwiania emocjonalnego, co powtarzało się regularnie przez średnio 5-10 minut a następnie ustępowało całkowicie.


ENA-466 powoduje umiarkowane halucynacje przy zamkniętych oczach. Ponadto, nie wpływa na receptory NMDA, jednak z racji bycia blokerem kanałów wapniowych, zwiększa częstotliwość ich zamykania się, zamiast wydłużać czas ich zamknięcia.


Niedługo po tym, zarząd Organonu zakończył finansowanie badania ENA-466 ze względu na "zbyt duże skutki uboczne" oraz "wysoki potencjał nadużywania".


Jednak przed oficjalnym zamknięciem projektu, dyrektor badań nad ENA-466, Joel Garrison samodzielnie po kryjomu opracował conajmniej 5 strukturalnych analogów o nazwach kolejno, ENA-466Y, ENA-462, ENA-463, ENA-471 i ENA-472 których wzory są nieznane, z wyjątkiem ENA-471, który posiada 3-etoksy-4-bromobenzen zamiast benzenu oraz N-Metyl przy wiązaniu pierścieni azaspiro.


źródła:

- Journal of Medicinal Chemistry, Vol 214, 15 March 2021
- Journal of Medicinal Chemistry, Vol 64, 28 Oct 2021, Issue 20
- Journal of Neuroscience Volume 43 11 Jan 2023, Issue 2
- 2022 Annual Report - Organon & Co.
- 2021 Annual Report - Organon & Co.
- 2020 Annual Report - Organon & Co.